靶免联合局部治疗（hcc）的发展趋势

2023-05-19 10:57

编者按

肝细胞病（HCC）是目前我国第4位常见恶性肿瘤及第2位肿瘤致伤病因。70%肝病患者初诊时已为中晚期。近年来肝病靶向治疗终有突破，疗效有明显改善，但仍有提升空间。靶免联合治疗成为晚期肝病的新的治疗模式。在第二届大湾区肝病国际高峰论坛暨2023国际消除病毒性肝炎大会期间，《国际肝病》特邀南方医科大学南方医院陈锦章教授分享肝病靶免联合治疗进展，畅谈肝病治疗未来发展方向。

大咖访谈丨陈锦章教授：肝病靶免联合治疗进展及未来发展方向

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《国际肝病》

肝病系统性治疗的一线方案目前有很多选择，如靶向药物、免疫检查点抑制剂等等。请您介绍一下目前有哪些以免疫治疗为基础的不同药物的联合方案，其临床研究进展如何？

陈锦章教授：目前肝病的系统性治疗选择可以用“百花齐放”来形容。

一、靶向治疗。根据2023年我们临床肿瘤学会（CSCO）原发性肝病诊疗指南，目前HCC系统治疗的一线治疗可选择 I 级推荐的索拉非尼、仑伐替尼、多纳非尼单药方案。

二、以免疫治疗为基础的策略。免疫联合靶向治疗目前已成为国内外肝病指南推荐的一线治疗方案，特别是国外的NCCN等指南，更是将靶免联合治疗列为一线治疗的优选方案。2023 CSCO指南推荐阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（“T+A”方案）、信迪利单抗联合贝伐珠单抗生物类似物（“双达组合”）、阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗（“双艾组合”）、度伐利尤单抗联合替西木单抗（“双IO”）方案。但值得注意的是，上述联合方案都是双药，机制相似，治疗的有效率目前较为有限，局部控制率约为20%-30%。现有方案局部控制率没有超过30%的，这对于肝病转化或内科治疗有效性考量还远远不够，仍有部分HCC患者未能从治疗中获得较好的疾病改善，临床中仍存在大量未能满足的患者需求。因此，如何提升HCC患者的局部控制率是我们研究者面对的临床难点也是临床热点。

三、免疫联合免疫治疗±靶向药物。度伐利尤单抗+替西木单抗（双IO）、度伐利尤单抗（IO单药）对比索拉非尼一线治疗uHCC患者的疗效和安全性的HIMALAYA研究，是首个获得OS阳性结果的双免疫联合一线uHCC的Ⅲ期研究。双免组合疗法是目前肿瘤免疫疗法中非常值得期待的一个新的发展方向。相信这方面未来会有广泛应用。

四、靶免联合局部治疗。客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）是评估患者近期疾病获益的新的指标，保证患者的ORR获益和PFS获益也是临床医生的关注所在。就目前HCC的治疗现状来看，仅凭药物治疗难以同步实现改善ORR和PFS的双重目标，因此药物治疗联合局部治疗的策略应运而生。靶免联合肝动脉化疗栓塞术（TACE）有很多研究正在进行中。南方医院经验（2023年ESMO-Poster）研究结果显示，TACE+TKIs+ICI三联组ORR 52.5%。肝动脉灌注化疗（HAIC）联合靶免治疗目前也有一些注册研究在进行中，部分研究显示可进一步提高晚期肝病疗效。Cal Era研究采用免疫治疗联合抗血管生成疗法及HAIC的治疗方案，表明对于晚期HCC患者，卡瑞利珠单抗和仑伐替尼联合RALOX-HAIC作为一线治疗具有良好的抗肿瘤活性，且安全性可控。靶免联合放疗也有一些中心在开展相关研究，特别是对于寡转移的患者。今后这些方案将有很大可能进一步提升肝病治疗疗效，对此我非常有信心。

五、治疗关口前移。除了药物联合方案取得进展，目前肝病系统性治疗研究也呈现治疗关口前移的趋势。新辅助治疗方面，例如IMbrave050 研究采用“T+A”方案用于肝病高危患者术前辅助治疗的疗效及安全性，中期分析达主要终点，即无复发生存期（RFS)，提前显示了“T+A”疗法的新的临床价值。辅助治疗方面，帕博利珠单抗联合仑伐替尼的“可乐组合”、阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗的“双艾组合”在这方面寻求突破。治疗关口前移会不会导致后续药物匮乏，是值得我们去思考的问题。

《国际肝病》

上述不同药物的联合方案在疗效和不良反应方面具有哪些差异？如何为患者选择最优的治疗方案？

陈锦章教授：这个问题其实难度很大，最优的方案应该都还在路上，下一代的药物可能是最优的方案。目前方案与前代药物相比有非常不错的疗效，在局控率方面有很大的提升，不良反应也有不少下降。但评价哪一种方案最好，要基于循证医学证据，结合个体化的原则。比如胃底食管静脉重度曲张患者，采用贝伐珠单抗为主的方案就不合适，要选择小分子化合物才有可能避免危险风险；短期内有手术需求的患者采用贝伐珠单抗方案，可能也存在时机不合适的问题。小分子化合物也有劣势的一面，长期、持续给药会导致患者依从性不佳、不良反应过大。所以要结合患者自身情况选择不同的方案，不是说哪一个方案就更有优势。目前这几套方案理论上都可以使用，但是谁比谁更强，目前可能还没有定论。

《国际肝病》

未来肝病治疗的发展方向是什么？

陈锦章教授：从现有研究阶段来看，未来肝病治疗应该包括但不限于以下几个方向：

第一，靶向药物方面可能还会有很多进展，例如特殊靶点突变药物，多靶点与单靶点药物组合可能也是今后可选择的方案。EGFR表达阳性的肝病患者口服仑伐替尼无效后，联合应用EGFR抑制剂抑有潜力打破肿瘤耐药性，有效抑制肝病进展。应该会有关于这种药物组合或者对现有药物加以改良的相关探索。

第二，新型免疫检查点抑制剂（ICI）药物。如LAG－3、TIGIT、TIM－3、DH1等新型的免疫检查点是治疗实体瘤可行且有前景的选择，目前多项临床试验正在积极研究中。TIM3是目前研究最多的免疫治疗靶点之一，目前已有部分研究数据公布，未来会有更多更时尚的数据展现在我们面前。

第三，抗体偶联药物 (ADC）应该也是未来方向之一，在其他病种如乳腺病、胃病等实体瘤中已经积累了不少证据。

第四，免疫细胞治疗。基于肿瘤免疫理论，目前研究人员摸索出了四种主要的肿瘤免疫治疗方法，包括：免疫疫苗、免疫检查点抑制剂治疗、过继性免疫细胞治疗、细胞因子治疗等，今后也会占有一席之地。溶瘤病毒（OV）是一类能够特异性复制并引起病细胞凋亡，同时保留正常组织不被破新的病毒，溶瘤病毒疗法是一种前景广阔的病症治疗方法，其部分研究结果也展现了不错的治疗趋势。

大咖访谈丨陈锦章教授：肝病靶免联合治疗进展及未来发展方向