国内干细胞研究第一梯队，获十多家机构调研

我们昨天说了冠昊生物的干细胞研究，但是国内还有一家药企比冠昊生物研究的还要深，就是九芝堂，这几天获得了华泰证券、工银瑞信等11家机构调研。

干细胞是一种可以自我复制能力的多潜能细胞。在一定条件下，它可以分化成多种功能细胞。作为一种未充分分化，尚不成熟的细胞，干细胞具有再生各种组织器官和人体的潜在功能，所以也被叫做万能细胞。

目前干细胞治疗主要被应用于心血管病、自体免疫疾病、骨骼及软骨修复等领域，在罕见病领域具备治疗潜力。目前临床应用最广的是移植技术，以造血干细胞移植治疗方式较为成熟，部分发达国家已进行间充质干细胞移植，间充质干细胞有望进入广泛临床应用。

九芝堂在2018年时，就利用并购基金（雍和启航）投资干细胞项目，早在两年前，九芝堂美科就和首都医科大学附属北京天坛医院签署了临床试验合作协议，开始了我国第一个进口干细胞新药临床试验，试验的适应症是缺血性卒中。针对脑卒中这种疾病，干细胞疗法已经有了不少突破，clinicaltrials网站显示，众多药企进行将近六十项干细胞治疗缺血性脑卒中的I、II、III期临床试验59项，这里Stemedica公司和九芝堂美科的临床试验也身在其中。美国Stemedica 公司在低氧环境下的干细胞扩增技术优秀，公司成立九芝堂美科（北京）在国内独家承接其干 细胞分离纯化、体外扩增培养等生产技术以及干细胞临床转化经验，推进产业化。

美国Stemedica公司的优势是它已经经过美国联邦政府许可和通过cGMP认证的，主业就是研究同种异体成人干细胞及相关衍生品的研发、生产和临床。而九芝堂的旗下基金持有其部分股权。Stemedica曾于国际卒中领域专业期刊《Stroke》上登录了其在美国完成的使用ithMSC治疗缺血性脑卒中的I/IIa期临床试验结果。结果显示ithMSC治疗安全性良好，经ithMSC治疗的患者在精神状态、抑郁程度、生活自理能力等均取得显著性改善，初步证明了干细胞治疗的有效性。

目前九芝堂的北京美科的缺血耐受人同种异体骨髓间充质干细胞治疗缺血性脑卒中的临床试验顺利开展，临床一期试验全部病人已入组完成，入组受试人员无药物相关不良事件报告。另外，干细胞治疗罕见病的临床前研究也在加快推进。

Stemedica有些自己的专利和项目，还有成体系的成药设备，和九芝堂合作之后，九芝堂就有了更多的优势，已经可以研发干细胞和生产干细胞产品，而不仅仅是药物研发干细胞，有的药企只有研发的能力，但是没有生产的能力，干细胞产业由干细胞采集与存储、干细胞制剂生产研究和临床治疗与应用3部分组成。我国目前有140多家干细胞相关企业，绝大部分是进行采集存储和干细胞制剂生产研究的，临床应用以及生产类药企很少。九芝堂美科已在北京大兴生物医药基地建成北京市首个符合中国、美国和欧盟 cGMP 标准的大规模同种异体干细胞研发生产基地。这里，九芝堂就多了一项能力。

对于干细胞研究，九芝堂和stemedica能力都不错，之前一家mesoblast也是研究干细胞的，而有一项三期临床失败项目，就是九芝堂与我国申请的缺血性脑卒中对症项目。

现在研究干细胞的药企有很多，也有很多临床试验，但是多数是一期临床，不是质疑干细胞的安全性，而是干细胞的疗效研究还不是很确定，药企们也只是试着研发，一点点的往前推动，只有等到累积了一些疗效数据做支撑，才会有更多的二期三期临床试验跟上来，现在我国做干细胞的药企不是特别多，这个领域算是刚刚起步刚刚发展，九芝堂算是做的比较快的了。由于九芝堂已经深度介入干细胞领域，即使这个临床试验效果不好，应该也不会放弃之后的研究，可能还会申报第二个第三个临床产品。

九芝堂的本业

九芝堂是一家中药企业，打造了六味地黄丸、驴胶补血颗粒、阿胶、安宫牛黄丸和足光散这些过亿的药品，2020年九芝堂的疏血通注射液、六味地黄丸、驴胶补血颗粒、阿胶、安宫牛黄丸、足光散这几个产品实现销售收入过亿元，其中安宫牛黄丸销售收入同比增长44%，疏血通注射液销售收入同比增长14.54%。六味地黄丸销量是三个多亿，驴胶补血颗粒是两个多亿，差不多二十年的时间里，这几款产品的销量一直是这样。2021年疏血通注射液、六味地黄丸、驴胶补血颗粒、阿胶、安宫牛黄丸、足光散营收同样是过亿元，其中安宫牛黄丸销售收入同比增长22%。这几款药品里安宫牛黄丸卖得挺好，增长比较快，2018年至2020年每年同比增长约50%，在2004年就卖了两个多亿的六味地黄丸和驴胶补血颗粒，至今的销量也比较稳定，好像也没有什么大的增长。

疏血通曾经卖得好的时候能卖到十几亿元，一般的时候也能销售到六七亿元。在驴胶补血颗粒、阿胶产品上，原本九芝堂是外采原材料，后来随着安宫牛黄丸的投产，就不外采阿胶原料了，不外采之后，成本下来了，阿胶卖上了上亿元，根据米内网数据，九芝堂的阿胶产品市场占有率排名第三，在市场表现还不错。驴胶补血颗粒占据市场首位，驴胶补血颗粒是九芝堂围绕阿胶开发出的补血类产品。

同时九芝堂也有补肾固齿丸、小金丸、逍遥丸、杞菊地黄丸、归脾丸、补中益气丸、斯奇康、裸花紫珠片等第二梯队产品，孵化独家、特色的阿珍养血口服液、补肾填精口服液、生发丸、健肺丸、喉炎丸等第三梯队产品。这些产品营收不大。在中药市场上，九芝堂有地位，但好像也比过同仁堂这类影响力更大的药企，所以九芝堂属于什么药都做，做中药也做创新，在中药不好卖的时候抓创新。

中药不好卖的时候走创新道路

九芝堂除了传统产品，也有干细胞、YB209、YB211、YB001、REMD477等新药产品。像REMD-477是目前世界首例研发的针对G蛋白偶联受体的临床分子，同时也是第一个获得 FDA 批准进行糖尿病临床试验的胰高血糖素受体的抗体药物，目前九芝堂旗下的REMD-477已在美国完成1型糖尿病临床II期全部病人入组及用药阶段的工作。九芝堂的参股公司科信美德的胰高血糖素受体的抗体药物 Volagidemab（REMD-477 项目） 这个药可能市场不大，因为这款药的适应症是针对1型糖尿病患者，糖尿病患者里大部分是2型病人，1型糖尿病人不多，同时，九芝堂的这款药是辅助用药，不能完全代替胰岛素来使用，此外，九芝堂也在研究新药，像甲肝和乙肝领域，但是好像没有什么产品出来。

开展创新药抗凝一类新药LFG项目，LFG项目已先后获得美国和中国的临床试验批准，LFG项目是从海洋生物海参中提取的天然岩藻糖化糖胺聚糖，经半合成结构修饰得到的一种全新结构，全新靶点的新型低分子抗凝药物，突破了现有抗凝药物存在的严重出血危险技术难题，安全性显著提高。

另外还有YB209项目，抗凝药是临床防治静脉血栓的柱石，尽管新型抗凝药物研发不断取得积极进步，但如何避免严重出血危险仍未取得突破性进展。天然来源的岩藻糖化糖胺聚糖具有抑制内源性因子X酶(iXase)相关的强效抗凝活性，研究上以天然FG为先导化合物，基于其系统的化学和药理学研究，并经细致的成药性分析，选择以YB209为目标成分，联合九芝堂下属的友博药业开展其新药研发工作。临床前研究显示，YB209为强效和选择性的iXase抑制剂，具有相对于现有临床抗凝药的显著的低出血倾向的强效抗血栓活性特点。YB209具有完全自主知识产权，其化合物、制备方法及临床用途等核心技术均已申请国内和国际发明专利并获授权。

理论上LFG项目和YB209项目都不错，但是后期临床进度不好预估，甚至是后期成本也会很大，比如LFG对应的是来自于猪小肠的肝素钠，肝素钠已经大规模应用了，九芝堂的LFG研究要涉及从海参里提取原料，相关数据显示要有很多的海参才能出一点原料，海参含有5%的寡糖含量，5%的寡糖含量中有3万多个分子量，不过想打造能注入人体的抗凝钠盐，分子量要少于五千，说明后续还有很多步骤的分离和提纯，原材料贵，制造工艺复杂，同时，还要考虑抗凝效果和安全性，想要好的效果那么分子量得达到五千以上，也要兼顾会不会达到低出血的效果，要控制出血性，就必须分子量越低越好，低到三千。所以，这几点都要兼顾，使得研究过程变得缓慢。LFG研究进展什么时候能出来也不知道。

LFG项目YB209项目都是比较考验药企综合实力的研究，现在进入了临床，但是什么时候上市还不知道，不知道九芝堂会怎么处理成本和安全性的问题。

总结来看，除了六味地黄丸、驴胶补血颗粒、阿胶、安宫牛黄丸等主要的药品外，对比糖尿病领域，干细胞研究应该会更有希望。

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