全球新药进展早知道5.13

作者：智慧芽

药物研发进展

1.FDA批准创新疗法，有望改善阿尔兹海默症患者和家人生活质量

5月12日，美国FDA宣布，批准大塚制药（Otsuka Pharmaceutical）和灵北（Lundbeck Pharmaceuticals）联合开发的Rexulti（brexpiprazole）扩展适应症，治疗由阿尔茨海默病引起的痴呆所导致的激越症状。新闻稿指出，这是FDA首次批准用于此适应症的治疗选择。激越是阿尔茨海默患者最常见神经心理学症状之一，出现在大约50%的患者中，它对患者和他们家人的生活质量产生很大的影响。激越是人类正常感情和行为的过度或不适当表现，包括多种不同行为，比如踱步、打手势、脏话、喊叫、推搡和打人。激越症状的出现经常意味着患者需要进入专门的疗养院接受护理，而且它与疾病进展加速相关。阿尔茨海默病患者的激越被认为与去甲肾上腺素能、5-羟色胺能和多巴胺能神经通路异常相关。Brexpiprazole在2015年被美国FDA批准，作为辅助疗法，治疗重度抑郁症和精神分裂症患者。它由Otsuka发现，由Otsuka和灵北共同开发。它的作用机制可能包括拮抗去甲肾上腺素α-1B/2C受体和血清素5-HT2A受体，以及部分激活血清素5-HT1A受体和多巴胺D2受体。大冢制药去年也在中国递交了brexpiprazole的上市申请。FDA的批准得到两项为期12周、随机双盲、含安慰剂对照的临床试验支持。这两项研究的主要疗效终点是第12周时Cohen-Mansfield激越问卷（CMAI）评分从基线的变化。在两项研究中，接受2毫克或3毫克Rexulti治疗的患者在第12周时与安慰剂组患者相比，评估患者激越症状的CMAI评分变化获得统计学显著且具有临床意义的改善。

2.阿斯利康RSV单抗Nirsevimab注射液在华申报上市

5月12日，阿斯利康Nirsevimab注射液上市申请获国家药监局受理。2022年11月4日，nirsevimab在欧盟迎来全球首批，用于新生儿和婴儿，帮助他们在首个呼吸道合胞病毒（RSV）流行季到来时预防RSV下呼吸道感染疾病。这是首个且唯一、可广泛应用于婴儿人群的单剂次被动免疫制剂，包括足月或早产的健康婴儿，或健康状况特殊的婴儿。Beyfortus是一款为所有婴儿设计的在研长效单克隆抗体，能够通过单剂注射保护其从出生至首个RSV流行季免受RSV疾病侵袭，由赛诺菲和阿斯利康共同研发。RSV是引起婴儿下呼吸道感染最常见的病原，包括毛细支气管炎和肺炎。RSV也是导致全球婴儿住院的首要致病因素，且大多数住院发生在健康足月婴儿中。2019年，全球5岁以下儿童中，约有3300万RSV相关急性下呼吸道感染病例，导致300多万人住院，估计有26300名儿童院内死亡。据估计，2017年全球与RSV相关的直接医疗费用（包括住院、门诊和后续护理）为48.2亿欧元。目前国内尚无治疗或预防RSV的药物，艾棣维欣的RSV疫苗ADV110已进展至II期临床，优锐医药从Bavarian Nordic引进的MVA-BN RSV疫苗已在国内获批临床，而爱科百发、歌礼制药、联拓生物等公司则专注于开发RSV治疗性药物。今年3月，GSK已在中国递交RSV疫苗GSK3844766A的临床试验申请，该款疫苗已于5月3日获FDA批准上市。

3.大冢制药三代BCR-ABL抑制剂泊那替尼片在华申报上市

5月12日，CDE官网显示大冢制药（Otsuka）泊那替尼片（ponatinib）上市申请获国家药监局受理。该药品上市申请已被CDE纳入优先审评，拟定适应症包括：对既往用药耐药或不耐受的慢性髓性白血病（CML）；复发或难治性费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ ALL）；T315I阳性慢性髓性白血病或T315I阳性费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病。此前，泊那替尼片曾被纳入第一批临床急需境外新药名单。Ponatinib是一款三代BCR-ABL激酶抑制剂，BCR-ABL是一种在CML和Ph+ ALL中异常表达的酪氨酸激酶。ponatinib不仅靶向野生型BCR-ABL，还可靶向其携带的具有治疗耐药性的亚型突变，包括对其他已批准的TKIs耐药相关的T315I突变。Ponatinib最早于2012年12月在美国上市，用于治疗既往酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药或不耐受的慢性期、加速期或母细胞期CML或对既往TKI耐药或不耐受的Ph+ALL成年患者；2016年11月，获FDA批准用T315I阳性CML或T315I阳性Ph+ ALL成人患者。亚盛医药三代BCR-ABL抑制剂耐立克（奥雷巴替尼）已率先于2021年11月在国内获批上市并被纳入了最新版（2022版）国家医保目录。

4.口服六价轮状病毒疫苗拟纳入优先审评，针对6~12周婴幼儿

5月11日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，武汉生物制品研究所申报的口服六价重配轮状病毒活疫苗（Vero细胞）拟纳入优先审评。该产品口服后，可刺激机体产生针对轮状病毒的免疫力，拟用于预防轮状病毒引起的婴幼儿急性胃肠炎。根据CDE公示，该产品为中国境内首家申报上市的六价轮状病毒疫苗，且临床目标适用人群为6~12周龄婴幼儿。轮状病毒（Rotavirus，RV）是引起世界范围内5岁以下儿童重症腹泻的主要病原体，也是导致发展中国家婴幼儿死亡的主要原因之一。自2006年以来，对于轮状病毒感染的防治，WHO倡导优先接种轮状病毒疫苗。中国2020年发布的《儿童轮状病毒胃肠炎免疫预防专家共识》中也明确指出，接种轮状病毒疫苗是预防轮状病毒的最简单有效的措施，建议适龄儿童按照共识所推荐的免疫程序尽早开始接种轮状病毒疫苗。2022年8月，由武汉生物制品研究所等联合开展的六价轮状病毒疫苗3期临床研究结果发表于Virologica Sinica杂志。结果显示，口服六价重配轮状病毒活疫苗对疫苗所含血清型轮状病毒所致的胃肠炎、严重胃肠炎、因胃肠炎而住院的保护率分别为69.21%、91.36%、89.21%；该疫苗对自然感染的任何血清型轮状病毒所致的胃肠炎、严重胃肠炎、因胃肠炎而住院的保护率分别为62.88%、85.51%、83.68%。此外，疫苗组与安慰剂组婴儿接种后30天不良事件发生率相当，研究期间两组婴儿严重不良事件发生率无显著性差异。该研究表明，口服六价重配轮状病毒活疫苗（Vero细胞）对中国婴儿具有良好的保护效果，且耐受性和安全性良好。

5. 因CMC问题FDA拒绝批准ImmunityBio的新药

5月12日，ImmunityBio的IL-15新药Anktiva+卡介苗联合用于膀胱癌治疗的上市申请收到FDA的完整回复函（CRL），受此消息影响，ImmunityBio股价盘前大跌55%，市值仅剩下12亿美元。此次被FDA拒批不是因为临床数据问题，而是由于第三方合同生产存在的CMC方面问题。CMC是化学、制造和控制（Chemistry, Manufacturing, and Controls）的缩写，是指在药物研发和生产过程中与药物的化学特性、制造工艺和质量控制相关的方面，CMC是确保药物质量、安全性和有效性的重要方面，在药物研发和上市批准过程中起着关键的作用。尽管相对于新药临床疗效的有效性和安全性缺陷而言，CMC相关的制造问题也许并非致命性，可以通过后期的补救止损，但它的形成无疑迟滞了新药的上市计划，同样会给开发商造成惨痛的可见与无形损失。IL-15通过影响NK细胞和T细胞的发育、维持和功能在免疫系统中起到重要作用。N-803是一种新型IL-15超激动剂复合物，由IL-15突变体（IL-15N72D）与IL-15受体α/IgG1 Fc融合蛋白结合而成。其作用机制是通过β-γ-T细胞受体结合直接特异性刺激CD8+T细胞和NK细胞，同时避免T-reg刺激。与体内的天然、非复合IL-15相比，N-803具有更好的药代动力学特性、更长的淋巴组织存活时间和更强的抗肿瘤活性。

6.开拓药业AR拮抗剂美国II期研究成功

5月11日，开拓药业宣布雄激素受体拮抗剂（AR）福瑞他恩（KX-826）治疗男性雄激素性脱发（脱发或AGA）的美国II期临床试验已成功完成，其研究结果具有统计学及临床意义，且KX-826的安全性良好。开拓药业表示，已经开始准备与美国FDA进行该项II期临床试验结束的沟通会议，计划开展美国/全球III期临床试验。该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、平行分组的II期临床试验，旨在评估KX-826治疗男性脱发的有效性和安全性。试验共纳入了123例符合Hamilton-Norwood分级为III-vertex、IV或V级的男性脱发受试者。30例受试者被随机分配至安慰剂的不同剂量组。结果显示：治疗24周后，KX-826 0.5%浓度BID组的目标区域内非毳毛数（TAHC）较基线增加约10根/cm2，结果具有统计学意义（P=0.0088）。KX-826相对于安慰剂在TAHC变化方面呈现出数值上的优势，且不同KX-826剂量组之间存在剂量效应关系。其他相关结果表明，KX-826治疗男性脱发在临床上显示出促进毛发生长的效果。KX-826 0.5%浓度BID为II期临床试验的最佳给药剂量，与中国男性脱发II期临床试验一致，该剂量被确定为美国/全球男性脱发III期临床试验的推荐给药剂量。KX-826治疗男性脱发的安全性良好。在研究过程中，大多数不良事件为轻度局部皮肤刺激，且发生率与安慰剂组相当。未发生任何导致退出试验或死亡的不良事件。

7.siRNA组合疗法2期临床试验完成首位患者给药

5月12日，Vir Biotechnology宣布，已在STRIVE临床2期试验子方案中进行了首位患者给药，此次试验旨在评估包含VIR-3434、VIR-2218、聚乙二醇化干扰素α（PEG-IFNα）以及核苷酸逆转录酶抑制剂（NRTI）的组合治疗方案在乙型肝炎病毒（HBV）免疫活跃、未接受过治疗的成年人中的安全性和有效性。Vir预计将在2024年上半年公布STRIVE子方案试验的初步数据。慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染有着显著的发病率和死亡率，是全球公共卫生面临的紧迫挑战。全球约有3亿人口患有HBV，其中约90万人每年死于相关并发症。现有疗法无法满足患者需求，其功能性治愈率低，需要终生每日治疗，且耐受性差。VIR-2218是一种在研皮下注射的siRNA，有望刺激有效的免疫反应，并对HBV和丁型肝炎病毒（HDV）具有直接的抗病毒活性。VIR-3434是一种靶向乙肝病毒抗原（HBsAg）的在研单克隆抗体（mAb），经过工程化处理，有可能作为T细胞疫苗发挥作用。VIR-3434是通过Vir的专有单抗发现平台鉴定出来的，此前该平台已成功发现了抗埃博拉病毒抗体Ebanga和抗新冠病毒抗体Xevudy，以及针对流感的在研单抗VIR-2482。VIR-2218和VIR-3434也在MARCH临床2期试验中被评估用于治疗曾使用NRTI抑制病毒的慢性HBV成年患者。STRIVE子方案试验是Vir的HBV临床项目中进行中的五个关键组合试验之一，该项目旨在开发功能性治愈乙肝的疗法。

8.亘喜生物两款CAR-T疗法最新临床数据将公布

5月12日，亘喜生物宣布将在欧洲血液学协会（EHA）2023年会期间公布CAR-T产品GC007g（靶向CD19）和GC012F（CD19/BCMA双靶点）的三份最新临床数据，摘要标题分别为：1）供者来源的抗CD19嵌合抗原受体T细胞疗法治疗急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）：1期临床试验；2）CD19/BCMA双靶点FasTCAR-T GC012F治疗复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）患者首次人体试验的最新研究结果（口头报告）；3）BCMA/CD19双靶点FasTCAR-T GC012F治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者的1期、开放性临床试验的最新研究结果。其中，GC007g是一款靶向CD19的供者来源异基因CAR-T细胞疗法，拟开发用于治疗因自身T细胞健康度不佳、受到感染或其他原因而不符合自体CAR-T疗法条件的r/r B-ALL患者。该款疗法使用人类白细胞抗原（HLA）匹配的健康供者的T细胞进行制备。GC012F是一款基于亘喜生物专有的FasTCAR技术平台开发的BCMA/CD19双靶点自体CAR-T细胞疗法，有望为癌症治疗带来快速、深入且持久的效果，并具备差异化的安全性优势。目前，该公司正在开展GC012F的多项临床研究，适应症覆盖多发性骨髓瘤、B-NHL等。数据证明，该药物在临床研究中展现出了较好的有效性和安全性。亘喜生物首席医学官李文玲博士表示，“GC007g开创了一类独特的供者来源异基因CAR-T细胞疗法，旨在为那些不适合自体CAR-T疗法的r/r B-ALL患者重拾临床获益的希望。”

情报来源：智慧芽新药情报库

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