Retina China 2022°王琴教授：罕见病例分享--双眼弥漫性葡萄膜黑色素细胞增殖

编者按：双眼弥漫性葡萄膜黑色素细胞增生（Bilateral diffuse uveal melanocytic proliferation，BDUMP）是一种罕见的副肿瘤综合征，其特点是葡萄膜组织中黑色素细胞增殖形成隆起性病变，随后视网膜和视网膜色素上皮层被破坏，从而导致双眼快速进行性的视力丧失；常伴有全身恶性肿瘤，需要引起眼科医生的高度警惕。流行病学调查显示，BDUMP的年报道率逐年上升（1980~2000，共22例，1.15例/年；2002~2017，共33例，2.2例/年；2012~2017，共22例，4.4例/年）。该病的发病年龄中位数为65岁（从34~89岁不等），对于性别的选择似乎更加偏向女性（女性占比61%，男性占比39%）。Retina China 2022会议上，温州医科大学附属眼视光医院王毓琴教授通过一例病例，分享关于BDUMP的内容，希望与众位眼科同道共勉。

病例回顾：真假“Vogt-小柳原田病”？

病史摘要

患者，70岁女性，2021年7月14日因主诉“双眼眼红伴视物模糊1个月”于该院就诊，此前在院外被诊断为“Vogt-小柳原田病”，外院予以口服糖皮质激素1月（60mg，qm共10天；50mg，qm共20天），症状无明显好转。既往高血压病史20年，血压控制尚可。2021年1月因“胆管结石”于外院行经内镜逆行胰胆管造影术取石。

症状体征

裸眼视力：OD 0.1，OS 0.15，BCVA：OD 0.16，OS 0.4；

眼压：OD 13mmHg，OD 14mmHg；

体征：双眼结膜轻度充血，伴上下方浅层巩膜血管扩张，角膜透明，前房浅，晶状体混浊。

辅助检查

眼底照片：全周边视网膜脱离，双眼视网膜弥漫分布橙色斑块。

图1. 欧堡及眼底彩色照片示双眼全周边视网膜脱离，眼底多发橙色斑块病灶

OCT：双眼RPE层交替出现增厚和萎缩的高反射病变，伴视网膜神经上皮层下积液及脉络膜弥漫增厚。

图2. 黄斑OCT示双眼视网膜色素上皮层交替出现增厚和萎缩的高反射病变，伴视网膜下积液及脉络膜弥漫增厚

FFA、ICGA及AF：呈豹斑状改变。

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图3. FFA及ICGA示双眼底弥漫性点片状高荧光病灶周围包绕低荧光区域，伴视盘高荧光

图4. AF示双眼底弥漫性低荧光病灶周围包绕高荧光区域（与FFA和ICGA相反）

UBM：双眼睫状体脱离伴睫状体回声异常。

进一步完善PET/CT确诊“胆囊癌伴多处淋巴结转移”，诊断明确后便转入综合医院肝胆外科，经评估，患者已无手术条件，维持治疗1月后患者去世。

深入探索：BDUMP的“前因后果”

BDUMP发病特征

BDUMP首次被Machemer描述是在1966年。主要的临床症状是双眼进行性的视力下降，常伴全身恶性肿瘤，眼部临床表现的发生可早于全身恶性肿瘤的发现几个月到几年不等，也可以在原发性恶性肿瘤诊断后出现。1990年，Gass等人描述了BDUMP的5个基本特征：

1）后极部RPE水平多发的、圆形或椭圆形、细小的红色斑块；

2）斑块在造影早期呈强荧光表现；

3）发展成为多发的、轻度隆起的、色素性和非色素性的葡萄膜黑色素细胞团块，伴有葡萄膜组织的弥漫增厚；

4）渗出性视网膜脱离；

5）快速进展的白内障。

BDUMP发病原因

BDUMP的发生主要与原发性内分泌癌相关。女性多见泌尿生殖系统的癌症（71%女性BDUMP患者被发现患有泌尿生殖系统的癌症，其中26%为卵巢癌）；而男性多见肺癌（超过50%的男性BDUMP患者被发现患有肺癌）。其他类型的癌症还包括乳腺癌、结肠癌、膀胱癌、胰腺癌、食管癌、肝癌、胆囊癌、肾癌和中枢神经系统的淋巴瘤；也有9%的患者未发现有恶性肿瘤。除了眼球以外，其他个案报道的眼外色素沉着改变的部位还包括：皮肤、口腔、阴道、直肠、气管粘膜、阴茎、硬腭。

BDUMP发病机制

BDUMP的葡萄膜和真皮的黑色素细胞增殖机制尚不明确。而Miles等人在BDUMP患者的血清IgG中发现了一种参与黑色素细胞增殖的因子，称为培养黑色素细胞延长和增殖因子（Cultured melanocyte elongation and proliferation factor，CMEP factor）。该研究者用BDUMP患者的血浆处理人的真皮成纤维细胞、角质形成细胞和卵巢癌细胞，结果显示只有黑色素细胞出现了特异性的增殖，也就是说CMEP factor可选择性地促进黑色素细胞增生。Jansen等人收集了两例BDUMP患者的血清，第一例患者是在血浆置换后采集血清，第二例患者是在血浆置换前采集血清。将两种血清培养人黑色素细胞后发现，只有第二例患者的血清中的黑色素细胞发生了增殖。该实验结果和Miles等人的研究结果是吻合的。因此，推测原发性内分泌癌可能通过分泌CMEP factor入血，随血液循环到达含有黑色素细胞的葡萄膜组织，促进黑色素细胞增生，从而产生眼部的临床表现。

BDUMP的多模影像学表现

BDUMP患者的多模影像学表现有其各自的特点，在眼底照片中表现为全网膜弥散分布的橙色斑块状病灶，眼底AF、FFA及ICGA中表现为较为特异的高低相间的豹斑状/鹿纹状图案。然而FFA、ICGA中的表现与AF中的表现恰好相反，在FFA及ICGA中，病灶表现为高荧光，周围环绕低荧光区域；而在AF中，病灶表现为低荧光，周围环绕高荧光区域。OCT中表现为RPE层的增厚和萎缩病灶交替出现，伴视网膜下积液、色素沉积和光感受器丢失。需要强调的是，BDUMP患者眼底的豹斑状/鹿纹状改变虽然相对特异，但不是其特有的临床体征，此类眼底改变尚可以出现在一些其他疾病中。

鉴别诊断

Gass等人对BDUMP的鉴别诊断进行了划分：

在发展成多灶性色素性脉络膜肿瘤前需要鉴别的疾病有：特发性葡萄膜渗漏综合征；大细胞淋巴瘤、转移癌、白血病；急性多形性卵黄样黄斑病变；多灶性或弥漫性脉络膜炎、急性后极部多灶性胎盘样色素上皮病、交感性眼炎、结节病；葡萄膜良性反应性淋巴细胞增生症；后巩膜炎；孔源性视网膜脱离。

发展成多灶性色素性脉络膜肿瘤后需要鉴别的疾病有： 转移性黑色素瘤； 多灶性视网膜下血肿； 多灶性脉络膜痣； 多灶性视网膜色素上皮肥大。

BDUMP治疗

BDUMP的治疗方式包括全身肿瘤的治疗、血浆置换、局部或者全身使用糖皮质激素、放射治疗、玻璃体切除、玻璃体腔注射Anti-VEGF药物、眼内注射甲氨蝶呤、静脉注射免疫球蛋白以及全身使用碳酸酐酶抑制剂。以上所有治疗方法中，最重要的治疗方式是针对全身性恶性肿瘤的治疗，血浆置换是改善视力和渗出性视网膜脱离最有效的眼部干预措施。

BDUMP预后

BDUMP患者预后较差。在所有报道了BDUMP患者治疗后存活率的文献中，据统计，BDUMP患者的平均存活时间约为15.7个月，但该时间尚不准确，因为报道的个案中有许多没有记录存活时间。大多数文献报告的病例预后均差，几乎所有预后差的病例都是因为全身性恶性肿瘤的转移而去世。

特别提醒

虽然本病的命名叫做双眼弥漫性葡萄膜黑色素细胞增生（Bilateral diffuse uveal melanocytic proliferation，BDUMP），但是文献中也有报道单眼出现的弥漫性葡萄膜炎黑色素细胞增生（Unilateral diffuse uveal melanocytic proliferation，UDUMP）。

专家简介

王毓琴 教授

主任医师，副教授，硕士生导师

眼科学博士，师从我国葡萄膜炎专家杨培增教授

主任医师，副教授，硕士生导师

温州医科大学附属眼视光医院葡萄膜病专科主任

从事葡萄膜炎的临床诊疗和基础研究和教学工作近20年

中华医学会眼科学分会眼免疫学组委员，中国医师协会眼科医师分会葡萄膜炎与免疫专业委员会委员，中国女医师协会免疫与感染眼病学组委员

美国加州大学圣地亚哥分校Shiley眼科访问学者

以第一/通讯作者（含共同）累计发表SCI论文35篇

主持国家自然科学基金1项，浙江省自然科学基金2项

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（来源：《国际眼科时讯》编辑部）

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